단백질 디자인 분야는 또 다른 획기적인 순간을 열었습니다. 워싱턴 대학교 생화학 교수인 David Baker의 "신의 손" 팀과 그의 협력자들은처음으로 생성 인공지능(AI) 기술을 사용해 새로운 유형의 항체가 처음부터 설계됐다., 항체 치료를 완전히 새로운 수준으로 끌어 올렸습니다.
네이처(Nature)에 따르면, 이번 연구는 인공지능 기반 단백질 디자인을 수천억 달러 규모의 치료용 항체 시장에 도입할 가능성을 높인다.
항체는 인플루엔자 바이러스 단백질에 결합합니다(출처: Juan Gaertner/Science Photo Library)
'Atomically Accuratedenovodesignofsingle-domainantibodies'라는 제목의 관련 연구 논문이 사전 인쇄 웹사이트인 bioRxiv에 게재됐다.
영국 옥스퍼드 대학교의 면역정보학자인 Charlotte Deane은 다음과 같이 말했습니다. “이것은 매우 유망한 연구입니다.인공지능 단백질 설계 도구를 적용해 새로운 항체를 만드는 중요한 단계다.. "
항체 디자인을 더 빠르고 쉽게 만들기
항체는 질병 관련 단백질에 강력하게 부착되는 면역 분자입니다. 전통적인 제조 방법에는 동물을 면역시키거나 많은 수의 분자를 스크리닝하는 방법이 포함되는데, 이는 비용과 시간이 많이 소요됩니다.
논문의 공동 제1저자이자 워싱턴 대학의 계산 생화학자인 Nathaniel Bennett는 다음과 같이 믿습니다.이렇게 값비싼 AI 도구를 단축할 수 있다는 것은 "항체 설계 능력을 민주화"할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다..
본 연구에서 연구팀은 RFdiffusion과 RoseTTAFold2 네트워크를 사용하여 성공적으로 설계했습니다.새로운 항체 VHH(단일 도메인 항체; 중쇄 항체의 가변 중쇄).
연구팀은 디자인 과정 전반에 걸쳐 항체와 표적 간의 상호작용을 충분히 고려하고 최적의 결합 효과를 얻기 위해 노력했다.
논문에 따르면 RFdiffusion과 RoseTTAFold2 네트워크는 항체 설계에서 중요한 역할을 하며 항체 구조의 설계 및 예측을 실현하고 새로운 항체 생성을 위한 기반을 제공합니다.
그중 RFdiffusion 네트워크는 특히 특정 에피토프에 대한 새로운 항체 구조를 설계하는 데 주로 사용됩니다. 사용자가 지정한 항원 에피토프를 기반으로 결합 능력을 갖춘 항체 구조를 설계할 수 있습니다.
AlphaFold2/RF2의 단백질 백본을 기반으로 하는 RFdiffusion 네트워크는 일련의 훈련 프로세스를 사용하여 단백질 구조를 예측하고 최적화합니다.
훈련 중에 네트워크는 일련의 단계를 통해 단백질 구조의 잡음을 제거하고 잡음이 제거된 구조를 예측합니다. 이러한 단계를 통해 네트워크는 특정 에피토프에 맞게 항체 구조를 학습하고 최적화할 수 있습니다.
훈련 및 최적화 과정을 통해 네트워크는 결합 친화도가 높은 항체 구조를 생성할 수 있어 특정 항원을 인식하고 결합할 수 있습니다.
항체 설계를 위한 RFdiffusion 개요(출처: 본 논문)
RoseTTAFold2 네트워크는 주로 항체 구조, 특히 항체-항원 복합체의 항체 구조를 예측하는 데 사용됩니다. 설계된 항체 구조와 항원 결합 모드가 예상한 대로인지 확인하는 데 도움이 될 수 있습니다.
Transformer 신경망 아키텍처를 기반으로 하는 RoseTTAFold2 네트워크는 훈련을 위해 대량의 단백질 구조 데이터를 사용합니다. 단백질 서열의 서열 간 예측을 수행하여 새로운 3차원 단백질 구조를 얻습니다.
미세 조정된 RoseTTAFold2는 실제 복합체와 미끼 복합체를 구별할 수 있습니다(출처: 논문)
항체 단량체 예측에서 미세 조정된 RoseTTAFold2와 IgFold의 비교(출처: 본 논문)
연구팀은 설계된 항체 구조를 예측함으로써 항체와 항원의 상호작용을 더 잘 이해하고 설계의 합리성과 유효성을 검증할 수 있다.
전반적으로, RFdiffusion 및 RoseTTAFold2 네트워크는 항체 구조를 설계하고 예측함으로써 새로운 항체의 혁신과 검증에 중요한 지원을 제공합니다.
인공지능이 설계한 항체를 사용할 수 있나요?
이 접근법을 사용하여 팀은 항암제 표적뿐만 아니라 여러 박테리아 및 바이러스 단백질(예: 인플루엔자 바이러스가 세포를 침입하는 데 사용하는 단백질)의 특정 영역을 인식하는 수천 개의 항체를 설계했습니다.
그런 다음 그들은 실험실에서 이러한 디자인의 하위 집합을 만들고 분자가 올바른 표적에 결합할 수 있는지 테스트하여 항체의 놀라운 효과를 검증했습니다.
예를 들어, 표면 플라스몬 공명(SPR)과 같은 기술은 표적 항원에 대한 VHH의 결합 능력을 확인할 수 있습니다. 실험 결과는 설계된 VHH가 표적 항원에 특이적으로 결합할 수 있고 특정 결합 친화력을 나타낼 수 있음을 보여줍니다.
또한, X선 결정학 또는/또는 저온전자현미경 기술을 통해 VHH와 표적 항원 사이의 복합체 구조를 분석할 수 있습니다. 구조 분석 결과에 따르면 설계된 VHH는 표적 항원과 특이적인 결합 방식을 형성하고 VHH의 주요 잔기는 항원 에피토프와 특이적으로 상호 작용하여 설계된 항체가 표적 항원에 결합하는 능력을 가지고 있음을 입증했습니다.
마지막으로 연구팀은 SPR 등의 기술을 통해 VHH가 표적 항원에 결합하는 친화력을 확인했다. 결과는 설계된 VHH와 표적 항원 사이에 일정한 결합 친화력이 있음을 보여 주며, 그 친화력 값은 둘 사이의 결합 강도와 안정성을 반영합니다.
위의 결과는 설계된 항체의 추가 적용 및 개발을 위한 중요한 실험적 기초와 지원을 제공합니다.
그러나 이 연구에는 몇 가지 한계도 있습니다.첫째, 설계된 VHH는 결합 친화도 및 특이성 측면에서 더욱 최적화되고 개선되어야 합니다. 둘째, 설계된 VHH는 주로 단일 항원에 대해 검증되었으며 다중 항원 또는 복합 질병에 대한 치료 효과는 아직 검증되지 않았습니다. 또한 항체의 면역원성, 안정성 및 생산 비용에 대해서도 추가로 연구하고 해결해야 합니다.
무한한 가능성으로 가득한 단백질 디자인
최근 몇 년 동안 David Baker 팀은 단백질 디자인 연구에 전념하여 놀라운 결과를 얻었습니다.
사진 | 데이비드 베이커
2021년 8월, 팀은 완전히 무료인 새로운 딥 러닝 도구인 RoseTTAFold를 개발했습니다. 이 도구는 AlphaFold2에 필적하는 단백질 구조 예측의 초고정확성을 가질 뿐만 아니라 더 빠르고 컴퓨터 처리 능력도 덜 필요합니다.
2021년 11월, 연구팀은 AlphaFold2와 RoseTTAFold를 추가로 결합하여 단백질-단백질 복합체의 구조를 예측하는 데 성공했습니다.
지난해 4월 사이언스(Science)에 발표된 논문에서 그들은 강화학습을 사용하여 새로운 단백질 설계 소프트웨어를 설계하는 방법을 소개했습니다. 이 방법으로 합성된 단백질은 쥐에서 유용한 항체를 더욱 효과적으로 생산할 수 있다. 그들은 이 획기적인 기술이 백신 분야에 기여할 것이라고 말합니다.
지난해 7월 인공지능 단백질 구조 예측 시스템인 로즈TTAFold(RoseTTAFold)를 개발했는데, 이는 알파폴드와 유사하며 단백질 구조뿐만 아니라 단백질 복합체 구조도 예측할 수 있다고 밝혔다. 그 후 그들은 RFdiffusion의 클라우드 버전도 출시하여 맞춤형 단백질을 주류 과학 연구 커뮤니티에 도입했습니다.
지난해 12월, 연구팀은 네이처(Nature)에 인공지능 기술이 처음부터 친화도가 높은 단백질을 설계할 수 있다는 논문을 게재했으며, 이를 통해 과학자들이 질병 탐지 및 치료를 위한 보다 저렴한 항체 대안을 만드는 것이 더 가능해졌습니다.
좋은 과학 연구에는 뛰어난 기술뿐만 아니라 풍부한 상상력도 필요합니다.
미래에는 항체 및 단백질 디자인 분야가 무한한 가능성으로 가득 차 인류의 건강과 의료에 새로운 희망을 가져다줄 수 있을 것입니다.
참조 링크:
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.14.585103v1
https://www.nature.com/articles/d41586-024-00846-7