연구진은 대식세포라고 불리는 중요한 염증 세포에 미세입자 '배낭'을 부착함으로써 뇌 외상으로 인한 병변과 염증의 크기를 크게 줄였습니다. 이 새로운 접근 방식은 생물학에 반대되는 것이 아니라 생물학과 함께 작용하며, 쇠약해지는 상태를 치료하는 효과적인 방법이 될 가능성이 있습니다.
2019년에는 전 세계적으로 2,716만 명의 새로운 외상성 뇌손상 사례가 발생했으며, 현재 4,899만 명의 외상성 뇌손상 환자가 있습니다. 신경염증은 외상성 뇌 손상 직후 세포 및 조직 재생을 촉진하는 데 중요하지만, 장기적인 염증은 2차 손상으로 이어질 수 있습니다. 뇌에 상주하는 대식세포(전염증 상태와 항염증 상태 사이를 전환할 수 있는 백혈구)와 기타 면역 세포의 활성화는 병변을 확장시키고 우울증, 감각 운동 및 기억 장애, 치매와 같은 합병증의 가능성을 증가시킬 수 있습니다.
이제 하버드 대학교 Wyss 연구소의 연구자들은 외상성 뇌 손상 치료에 도움이 되는 대식세포를 모집했습니다. 항염증 분자로 가득 찬 미세입자 "배낭"을 장착한 이 대식세포는 외상성 뇌 손상이 있는 돼지의 국소 뇌 염증, 병변 크기 및 출혈을 크게 감소시켰습니다.
해당 연구의 교신 저자 중 한 명인 사미르 미트라고트리(Samir Mitragotri)는 "매년 수백만 명의 사람들이 외상성 뇌 손상을 겪고 있지만 현재 증상을 조절하는 것 외에는 치료법이 없습니다. 우리는 이전에 암 종양에 대한 대식세포의 염증 반응을 개선하기 위해 사용했던 세포 배낭 기술을 적용하여 뇌에 국소적인 항염증 치료를 제공했습니다. 이는 인간의 관련 모델에서 조직 손상과 사망으로 이어지는 폭주 염증의 연쇄를 줄이는 데 도움이 됩니다."라고 말했습니다.
뇌 세포가 외상성 충격으로 인해 죽으면 면역 세포를 유인하여 손상을 복구하는 염증성 사이토카인의 혼합물을 방출합니다. 그러나 이러한 사이토카인은 혈액뇌관문을 파괴하여 혈액이 뇌로 누출되어 부기, 산소 공급 장애 및 염증 증가를 유발할 수도 있습니다. 이는 출혈과 손상이 더 많은 세포 사멸을 가져오는 악순환입니다.
대식세포에 배낭을 장착한 이전 연구를 바탕으로 연구원들은 이 배낭이 외상성 뇌 손상에 효과적일 수 있다고 믿습니다.
이번 연구의 공동 제1저자인 Rick Liao는 다음과 같이 말했습니다: "항염증 요법이 외상성 뇌 손상 치료에 효과적일 수 있다고 널리 알려져 있지만, 지금까지 임상적으로 효과적인 치료법은 없습니다. 대식세포에 대한 이전 연구에서는 배낭 기술을 사용하여 손상 부위에 도착할 때 그들의 행동을 효과적으로 안내할 수 있다는 것을 보여주었습니다. 이러한 세포는 이미 외상성 뇌 손상에 대한 신체의 자연 면역 반응에서 적극적인 역할을 하고 있기 때문에 우리는 이러한 기존의 생물학적 특성을 향상시킬 수 있다는 직감이 있었습니다. 초기 피해를 줄이기 위해."
"세포 배낭"은 덱사메타손(항염증 스테로이드 약물)의 두 외부 층과 IL-4(면역 조절 사이토카인)의 중간 층으로 구성됩니다. 덱사메타손의 바깥층은 폴리락트산(PLGA)이고, IL-4의 중간층은 폴리비닐알코올(PVA)입니다. 덱사메타손과 IL-4를 결합하면 시너지적인 항염증 효과가 나타납니다. 백팩은 평균 직경 8.2마이크론, 두께 914나노미터로 대식세포 표면에 부착되도록 설계됐다.
돼지 대식세포는 골수로부터 배양되었고 배낭은 대식세포 표면에 부착되어 배낭-대식세포 복합체를 형성했습니다. 뇌 조직의 가장 바깥쪽 피질에 손상을 입은 외상성 뇌 손상 모델 돼지에게 정맥 주사를 실시했습니다. 7일 후, 다른 뇌 영역보다 부상 부위에서 더 높은 밀도의 배낭여행 대식세포가 관찰되었습니다.
식염수를 주사한 돼지와 비교하여 백팩 대식세포 처리는 큰 병변의 전체 부피를 56% 감소시켰고 출혈량도 크게 감소했습니다(73 입방밀리미터 대 21 입방밀리미터). 출혈량은 병변의 부피와 양의 상관관계가 있어 병변이 발달하는 동안 출혈량이 큰 영향을 미친다는 것을 알 수 있다. 업기백 대식세포는 최소 병변 부피(영구 조직 손상의 척도)를 47%까지 감소시켰습니다. 배낭을 메고 치료받은 돼지 역시 큰 병변이 더 적었습니다.
연구진은 치료받은 돼지의 병변에서 소교세포(뇌 손상 복구 세포)를 분석한 결과 식염수 투여군에 비해 전염증성 마커인 CD80이 감소한 것을 발견했습니다. 말초 염증성 바이오마커도 백팩 대식세포로 처리한 돼지에서 감소했습니다. 손상 후 24시간이 지난 후, 치료받은 돼지의 염증 반응의 주요 조절 인자인 혈청 종양 괴사 인자 알파(TNF-237A)가 82.7%로 나타났는데, 이는 대조군의 117.5%와 비교됩니다. 부상 7일 후, 외상성 뇌손상 및 신경염증에 대한 진단 및 예후 바이오마커인 혈청 신경교섬유성 산성 단백질(GFAP)은 대조군(158.4%)보다 치료군(75.2%)에서 더 낮았습니다.
치료받은 돼지의 이상반응 발생률은 식염수를 투여한 동물과 다르지 않았습니다. 비장, 간, 신장 및 폐에서는 피기백 대식세포 치료로 인한 독성 증상이 관찰되지 않았습니다.
Wyss Institute의 창립 이사인 Donald Ingber는 "현지 환경 영향에 대한 대식세포의 민감성은 역사적으로 과학자들이 면역 조절 능력을 완전히 활용하는 것을 방해해 왔습니다. 이 인상적인 연구는 인간의 많은 질병의 근본 원인인 염증을 효과적이고 비침습적인 방식으로 치료할 수 있는 참으로 새롭고 잠재적으로 강력한 대식세포 기반 치료법을 설명하며, 이에 대항하기보다는 생물학과 협력합니다."라고 말했습니다.
이번 연구는 미국국립과학원회보(PNAS Nexus) 저널에 게재됐다.