요약:
과학자들은 남성의 나이가 들어감에 따라 Y 염색체가 점진적으로 손실되는 것이 노화 과정에서 흔히 나타나는 유전적 현상일 뿐만 아니라 암의 형성 및 발달과 더 직접적으로 연관되어 있을 수도 있다는 사실을 발견했습니다. 애리조나 대학 연구진의 새로운 연구에 따르면 조직의 Y 염색체 손실 정도는 암 조직과의 거리에 따라 크게 변하는 것으로 나타났습니다. 종양 부위에 가까울수록 Y 염색체 손실이 더 심각합니다. 이러한 현상은 암을 조기에 식별할 수 있는 새로운 바이오마커를 제공할 수 있습니다.
Y 염색체 자체는 인간 게놈에서 상대적으로 작은 염색체로, 단지 수십 개의 유전자만을 가지고 있습니다. 남성 성 결정 및 정자 생산과 같은 과정에 참여하는 것 외에도 Y 염색체의 많은 유전자는 다른 염색체의 많은 유전자처럼 인체의 일상 생리 활동에 직접적으로 관여하지 않습니다. 따라서 과거 과학계에서는 성인 남성의 일부 세포에서 Y 염색체의 점진적인 손실이 노화 과정에서 영향이 제한적인 유전적 변화일 수 있다고 믿었습니다.
그러나 최근 몇 년 동안 상황이 그렇게 단순하지 않을 수 있다는 연구 결과가 점점 더 많아지고 있습니다. 70세 남성의 약 40%가 신체 조직의 일부를 잃었습니다. 90세가 되면 이 비율은 60%에 가까워진다. 신체의 모든 세포가 동시에 Y 염색체를 잃는 것은 아니지만 일부 세포가 이러한 변화를 겪기 때문에 인체는 "모자이크" 상태를 형성합니다. 같은 사람의 다른 세포는 정상적인 XY 염색체를 가질 수도 있고 X 염색체만 남을 수도 있습니다.
이 현상을 '모자이크 Y 염색체 손실', 즉 영어로 mLOY라고 합니다. 과거 연구에 따르면 mLOY는 만성 신장 질환, 조직 섬유증, 심각한 코로나19 감염 위험 증가 등 다양한 건강 문제와 통계적으로 연관되어 있는 것으로 나타났습니다. 최근 과학자들은 신장세포암종과 식도암 조직에서 Y염색체 소실이 자주 관찰되어 이것이 단지 암이 발생한 후 동반되는 현상인지, 아니면 암의 발생과 관련이 있는지에 대한 추가 연구를 시작했습니다.
이번에 연구팀은 400명 이상의 남성 기증자로부터 약 1,000개의 조직 샘플을 분석했습니다. 샘플에는 11개 주요 기관이 포함되었으며 정상 조직, 전암성 조직 및 악성 종양 조직도 포함되었습니다. 따라서 연구자들은 Y 염색체 손실 정도와 다양한 조직 상태에서의 유전자 발현 변화에 대한 지도를 확립했습니다.
결과는 Y 염색체 손실이 암 조직에서 단순히 '예 또는 아니오' 상태가 아니라 연속적인 변화에 더 가깝다는 것을 보여줍니다. 정상 조직에서의 Y 염색체 손실 정도는 상대적으로 낮고, 전암성 영역에 진입한 후에는 더욱 증가하며, 악성 종양 및 인근 조직에서 더욱 뚜렷이 나타납니다.
연구원들은 이 현상을 점차 가파른 언덕으로 묘사합니다. 즉, 조직이 암에 가까울수록 Y 염색체 손실이 더 심각해집니다. 이 발견은 mLOY와 암 사이의 관계에 대한 과거의 이해를 일부 바꾸었습니다. 왜냐하면 Y 염색체 손실이 이미 형성된 종양 세포 내에서 발생할 수 있을 뿐만 아니라 종양을 둘러싼 더 넓은 조직 환경에 영향을 미칠 수 있음을 시사하기 때문입니다.
또한 연구원들은 조직 내 유전자의 전사 활성도 추가로 측정했습니다. 결과는 조직이 더 많은 Y 염색체를 보유할수록 일반적으로 Y 염색체 관련 유전자의 발현이 더 높다는 것을 보여줍니다. 이는 Y 염색체 수의 변화가 순전히 유전적 지표가 아니라 세포의 유전자 활동을 직접적으로 변화시킬 수 있음을 보여줍니다.
연구팀은 이러한 변화가 소위 '전계 효과'를 형성할 수 있다고 믿고 있습니다. 즉, 일부 조직 세포가 점차 Y 염색체를 잃으면 관련 유전자의 발현과 세포 상태가 변합니다. 이 효과는 주변 조직 환경으로 퍼져 더 많은 세포가 암에 더 취약해질 수 있습니다.
이전 연구에서는 Y 염색체 손실 정도와 다른 질병의 심각도 사이에 유사한 기울기가 있는 것으로 나타났습니다. 예를 들어, 심부전 환자 중 Y 염색체 손실이 더 심각한 환자는 심혈관 문제가 발생할 가능성이 더 높습니다. 종합적으로, 이러한 연구는 mLOY가 완전히 무해한 연령 관련 유전 현상이 아닐 수도 있음을 시사합니다.
이전 연구 결과를 토대로 연구원들은 지속적인 Y 염색체 손실이 국소 염증을 유발하고 조직의 생물학적 상태를 더욱 변화시켜 세포가 암 형성에 도움이 되는 환경에 더 쉽게 들어갈 수 있다고 추측했습니다. 그러나 이 기전은 아직 연구 가설일 뿐 Y염색체 상실 자체가 암의 직접적인 원인이라고 입증할 수는 없다.
이 연구에서 정말 중요한 발견은 Y 염색체 손실과 종양 사이에 명확한 공간적 연관성이 있다는 것입니다. 조직이 종양에 가까워질수록 Y 염색체 손실 정도는 점차 증가합니다. 연구원들은 이 "구배"가 미래에 의사들이 조직에 잠재적인 종양이 있는지 여부를 판단하는 보조 단서가 될 수 있다고 믿습니다.
애리조나 대학교의 비뇨기과 종양학자이자 연구 논문의 수석 저자인 Dan Theodorescu는 추가 연구에서 이 패턴이 확인된다면 의사들은 앞으로 조직의 Y 염색체 손실 정도를 감지하여 일상적인 생검으로 직접 발견되지 않는 작은 종양을 발견할 수 있을 것이라고 말했습니다.
이는 특히 암 진단에 잠재적으로 가치가 있습니다. 전통적인 생검은 병리학적 분석을 위해 환자에게서 작은 조직 조각을 제거하는 데 의존합니다. 종양이 매우 작거나 샘플링 위치가 종양을 덮지 않는 경우 진단을 놓칠 수 있습니다. Y 염색체 손실이 종양 주변 조직에서 발생하는 변화를 반영한다면 이론적으로 이는 의사가 해당 부위가 추가 검사를 받을 자격이 있는지 여부를 결정하는 데 도움이 되는 추가적인 "경고 신호" 역할을 할 수 있습니다.
그러나 연구자들은 현재 Y 염색체 손실이 암 진단 방법으로 직접 사용될 수 있다고 믿지 않으며, mLOY가 발병하는 모든 남성에게 암이 발병한다는 것도 입증하지 못했습니다. Y 염색체 손실 자체는 나이가 들수록 매우 흔히 발생하며, 암 발병은 유전적, 환경적, 생활 방식 요인의 조합에 의해 영향을 받습니다. 따라서 현재 더 정확한 이해는 mLOY가 확실한 암 예측 인자라기보다는 암 위험과 관련된 생물학적 지표일 수 있다는 것입니다.
해당 연구 결과는 저널 'JCI Insight'에 게재되었습니다. 연구팀은 다음 단계에서 더 많은 샘플과 다양한 종류의 암을 대상으로 검증을 진행하고, Y염색체 소실이 암 발병 원인 중 하나인지, 발암 과정의 결과인지 추가로 확인해야 한다. 이러한 공간적 구배가 안정적인 진단적 가치를 갖는 것으로 밝혀지면 당초 노화에 따른 것으로 생각되었던 염색체 변화가 향후 조기 암 탐색에 중요한 단서가 될 수도 있다.
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