체크포인트 차단 억제제라고 불리는 항암제는 일부 암 환자에게 효과적인 것으로 입증되었습니다. 이 약물은 신체의 T 세포 반응을 억제하고 이러한 면역 세포를 자극하여 종양을 파괴합니다. 일부 연구에 따르면 이러한 약물은 종양에 다량의 돌연변이 단백질이 있는 환자에게 더 잘 작용하는 것으로 나타났습니다. 과학자들은 이러한 단백질이 T 세포에 공격할 표적을 많이 제공하기 때문이라고 믿고 있습니다. 그러나 종양의 돌연변이 부담이 높은 환자의 최소 50%에서는 체크포인트 차단 억제제가 전혀 효과가 없습니다.

돌연변이로 인해 DNA 불일치 복구가 매우 부족한 이 결장 종양에서는 T 세포(검은색, 녹색 및 빨간색으로 표시됨)가 주로 지지 조직(분홍색 영역)에 축적되고 소수만이 종양 세포(지지 조직으로 둘러싸인 섬)에 침투합니다. 이미지 출처: 연구진 제공

MIT의 새로운 연구는 가능한 설명을 보여줍니다. 생쥐를 대상으로 한 연구에서 연구자들은 종양 내 돌연변이의 다양성을 측정하는 것이 전체 돌연변이 수를 측정하는 것보다 치료의 성공 여부를 더 정확하게 예측할 수 있다는 사실을 발견했습니다.

임상 시험에서 검증되면 이 정보는 의사가 어떤 환자가 체크포인트 차단 억제제로 혜택을 받을 수 있는지 더 잘 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다.

"면역 체크포인트 치료법은 적절한 상황에서는 매우 효과적이지만 모든 암 환자에게 효과적이지는 않습니다. 이번 연구는 이러한 치료법의 효과를 결정하는 데 있어 암 유전적 이질성의 역할을 분명히 보여줍니다"라고 David Koch 생물학 교수이자 MIT Koch 암 연구소 회원인 Tyler Jacks는 말했습니다.

Jacks, Jacks 연구실의 전 MIT 박사후 연구원이자 현재 Cold Spring Harbor Laboratory의 조교수인 Peter Westcott, EMBL European Bioinformatics Institute(EMBL-EBI)의 연구 그룹 리더인 Isidro Cortes-Ciriano가 이 논문의 선임 저자입니다. 이 논문은 9월 14일 Nature Genetics 저널에 게재되었습니다.

돌연변이 다양성

모든 유형의 암에서 종양의 작은 하위 집합에는 소위 높은 종양 돌연변이 부담(TMB)이 있는데, 이는 각 세포에 매우 많은 수의 돌연변이가 있음을 의미합니다. 이러한 종양의 일부에는 DNA 복구 결함이 있으며, 가장 일반적으로 DNA 불일치 복구가 있습니다.

이 종양에는 돌연변이된 단백질이 너무 많기 때문에 T 세포에 공격할 수 있는 잠재적인 표적을 많이 제공하기 때문에 면역요법 치료에 이상적인 후보로 간주됩니다. 지난 몇 년 동안 FDA는 TMB가 높은 여러 종양을 치료하기 위해 PD-1이라는 단백질을 차단하여 T 세포를 활성화하는 pembrolizumab이라는 체크포인트 차단 억제제를 승인했습니다.

그러나 이 약물로 치료받은 환자에 대한 후속 연구에서는 종양의 돌연변이 부하가 높음에도 불구하고 절반 이상이 반응이 좋지 않거나 일시적인 반응만 보이는 것으로 나타났습니다. MIT 팀은 일부 환자가 다른 환자보다 더 잘 반응하는 이유를 탐구하기 시작하기 위해 돌연변이 부하가 높은 종양의 발달을 밀접하게 모방하는 마우스 모델을 설계했습니다.

이 마우스 모델은 결장암과 폐암 발병을 촉진하는 유전적 돌연변이뿐만 아니라 종양이 발생하기 시작할 때 DNA 불일치 복구 시스템을 차단하는 돌연변이를 가지고 있습니다. 이로 인해 종양에 많은 추가 돌연변이가 발생하게 됩니다. 연구자들이 이 쥐들을 체크포인트 차단 억제제로 치료했을 때, 그 쥐들 중 어느 것도 치료에 잘 반응하지 않는다는 사실에 놀랐습니다.

Westcott은 "우리는 DNA 복구 경로를 매우 효과적으로 비활성화하여 많은 돌연변이를 초래한다는 것을 확인했습니다."라고 말했습니다. "이 종양은 인간의 암과 똑같이 생겼지만 T 세포가 더 이상 침투하지 않았으며 면역요법에 반응하지 않았습니다."

종양내 이질성

연구진은 반응 부족이 종양 내 이질성(intratumoral heterogeneity)이라는 현상으로 인해 발생하는 것으로 나타났다는 사실을 발견했습니다. 이는 종양에 많은 돌연변이가 있지만 종양의 각 세포는 대부분의 다른 세포와 다른 돌연변이를 갖는 경향이 있음을 의미합니다. 따라서 각 암 돌연변이는 "서브클론성", 즉 소수의 세포에서 발현됩니다. (클론성 "돌연변이"는 모든 세포에서 발현되는 것을 의미합니다).

추가 실험에서 연구자들은 생쥐의 폐 종양 이질성을 변화시키는 조건을 조사했습니다. 그들은 체크포인트 차단 억제제가 클론 돌연변이가 있는 종양에 매우 효과적이라는 것을 발견했습니다. 그러나 서로 다른 돌연변이가 있는 종양세포를 혼합해 이질성을 높이자 치료 효과가 떨어지는 것으로 나타났다.

"이것은 종양 내 이질성이 실제로 면역 반응을 방해한다는 것을 보여주며, 실제로 강력한 면역 체크포인트 차단 반응을 얻는 것은 클론 종양에서만 가능합니다."라고 Westcott은 말했습니다.

활성화하지 못했습니다.

약한 T 세포 반응은 T 세포가 활성화될 특정 암 단백질이나 항원을 충분히 보지 못하기 때문에 발생하는 것으로 보인다고 연구진은 말했습니다. 연구자들이 서브클론 수준의 단백질을 포함하는 종양을 쥐에게 이식했을 때, 그 단백질은 종종 강한 면역 반응을 이끌어냈지만, T 세포는 종양을 공격할 만큼 충분히 강해지지 못했습니다.

Westcott은 “심각한 T 세포 반응을 일으킬 것으로 예상되는 면역원성이 높은 종양 세포가 있을 수 있지만, 낮은 클론 수준에서는 완전히 보이지 않게 되어 면역 체계가 이를 인식할 수 없습니다.”라고 말했습니다. "T 세포는 항원을 충분히 인식하지 못하기 때문에 종양 세포를 죽이는 능력을 획득할 만큼 충분히 준비되지 않았습니다."

이러한 발견이 인간 환자에게 일반화될 수 있는지 확인하기 위해 연구자들은 관문 차단 억제제로 치료받은 대장암이나 위암 환자를 대상으로 한 두 가지 소규모 임상 시험의 데이터를 분석했습니다. 환자의 종양 서열을 분석한 결과, 종양이 더 균일한 환자가 치료에 더 잘 반응한다는 사실을 발견했습니다.

결론과 깨달음

Cortes-Ceriano는 "암에 대한 우리의 이해가 지속적으로 향상되어 환자에게 더 나은 결과를 제공하고 있습니다"라고 말했습니다. "첨단 연구와 임상 연구 덕분에 암 진단 후 생존율이 지난 20년 동안 크게 향상되었습니다. 우리는 모든 환자의 암이 다르며 맞춤형 접근 방식이 필요하다는 것을 알고 있습니다. 맞춤형 의학은 암 치료법이 일부 환자에게는 효과가 있지만 전부는 아닌 이유를 이해하는 데 도움이 되는 새로운 연구를 고려해야 합니다."

연구진은 또한 이번 연구 결과는 T 세포가 표적으로 삼을 수 있는 더 많은 돌연변이를 생성하기 위해 DNA 불일치 복구 경로를 차단하는 약물로 환자를 치료하는 것이 도움이 되지 않고 오히려 해로울 수 있음을 시사한다고 말했습니다. 약물 중 하나가 현재 임상 시험 중입니다.

"원발 부위에 이미 많은 암세포가 있고 몸 전체에 퍼졌을 수 있는 다른 암세포가 있는 기존 암을 돌연변이시키려고 하면 암 게놈의 매우 이질적인 집합이 생성됩니다. 우리의 결과는 종양 내 이질성이 높기 때문에 T 세포 반응이 체계적이지 않고 면역 체크포인트 요법에 전혀 반응하지 않는다는 것을 보여줍니다."