최신 연구에 따르면 단백질의 본질적으로 무질서한 영역(IDR)이 염색질 조절 및 유전자 발현에 중요하다는 사실이 밝혀졌습니다. 이러한 IDR의 돌연변이는 특히 인간 cBAF 복합체의 세포 기능에 영향을 미칠 수 있습니다. 기존 교과서에 따르면 단백질은 다른 생물학적 거대분자와 정확히 맞는 레고 블록과 같은 안정적인 3차원 모양으로 접혀 작동합니다.

프린스턴 대학, Dana-Farber 암 연구소 및 워싱턴 대학의 연구원들이 실시한 새로운 연구에 따르면 단백질 응집체(현미경 이미지로 표시)는 세포의 유전자 발현 과정에 중요하며 응집체의 형성은 본질적으로 무질서한 단백질 영역에 달려 있음을 보여줍니다. 이미지 출처: Amy Strom, 프린스턴 대학교

그러나 생물학적 주력 단백질에 대한 이러한 설명이 전체 내용을 말해주지는 않습니다. 모든 단백질의 약 절반은 "본질적으로 무질서한 영역"(IDR)이라고 불리는 일련의 무질서로 가득 차 있습니다.

IDR은 더 역동적이고 형태가 변하는 기하학적 구조를 갖고 있기 때문에 생물학자들은 일반적으로 IDR이 접힌 대응물만큼 다른 생물학적 거대분자와 정확하게 맞지 않으며 따라서 이러한 선형 실체가 단백질의 전체 기능에 덜 기여할 수 있다고 믿습니다.

이제 여러 기관의 협력을 통해 IDR이 세포 생물학의 주요 측면을 제어하는 ​​방법을 보여줍니다. 최근 Cell 저널에 발표된 그들의 연구에 따르면 IDR은 특별하고 중요한 상호 작용을 하며 모든 살아있는 세포의 기본 과정인 염색질 조절 및 유전자 발현에서 중심 역할을 한다는 사실이 밝혀졌습니다.

연구진은 인간 cBAF 복합체의 무질서한 영역에 초점을 맞췄습니다. 이 복합체는 세포핵에 있는 다성분 단백질 세트로 염색질이라고 불리는 세포 내 DNA의 조밀한 코일을 열어 유전자가 DNA를 따라 발현되고 단백질로 전환될 수 있도록 합니다.

cBAF 하위 단위 계열의 ARID1A 및 ARID1B IDR 돌연변이는 암 및 신경 발달 질환에서 매우 흔하며 이러한 돌연변이는 염색질 재구성 및 유전자 발현을 규제 해제하여 IDR이 사소한 추가 항목이 아님을 나타냅니다.

특히 이번 연구에서는 IDR이 물 속의 기름 방울처럼 주변 세포액과 분리되는 응축수라고 불리는 작은 방울을 형성한다는 사실을 발견했습니다. 이러한 응축물에서 발생하는 특별한 상호 작용을 통해 단백질 및 기타 생물학적 거대분자가 특정 위치에 조립되어 세포 활동을 수행할 수 있습니다.

과학자들은 응축물이 수많은 작업을 수행할 수 있다는 것을 보여 주었지만 이러한 특수한 물방울이 염색질 리모델링에 어떤 역할을 하는지 또는 특정 아미노산 서열이 특정 기능을 가지고 있는지는 알려지지 않았습니다.

프린스턴 대학교, 다나-파버 암 연구소(Dana-Farber Cancer Institute), 워싱턴 대학교(세인트루이스) 연구진은 ARID1A/BIDR의 다양한 돌연변이가 cBAF 단백질 복합체가 응축물을 형성하고 유전자 발현에 필요한 파트너 단백질을 모집하는 능력에 미치는 영향을 연구하기 위해 협력했습니다.

연구에서 확인된 돌연변이 중 일부는 암이나 신경발달 장애와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 이번 발견은 이러한 돌연변이가 세포 과정을 어떻게 잘못되게 만들고 새로운 치료 전략의 기초를 마련하는지에 대한 통찰력을 제공합니다.

이번 연구의 공동 제1저자인 에이미 스트롬(Amy Strom)은 “우리는 본질적으로 무질서한 영역이 핵심 염색질 리모델링 복합체인 cBAF 복합체의 작동에 근본적으로 중요하다는 사실을 처음으로 보여주었습니다. "우리의 연구 결과는 일반적으로 IDR에 적용되어야 하며 세포가 수행하는 모든 작업을 수행하는 방법에 중요한 영향을 미칠 수 있습니다."

Strom은 Harvard Medical School의 박사 과정 학생이었던 Ajinkya Patil과 함께 이번 연구의 공동 제1저자입니다. Strom은 공동 제1저자인 Clifford Brangwynne 연구실의 박사후 연구원이자 프린스턴 대학 공학과의 92년 교수이자 Omen-Darling 생명공학 연구소 소장입니다. Patil은 공동 제1저자인 Dana-Farber Cancer Institute 및 Harvard Medical School의 소아 종양학 부교수인 Cigall Kadoch의 연구실에서 근무했습니다. Kadoch의 연구실은 오랫동안 인간의 건강과 질병에 있어서 염색질 리모델링에 초점을 맞춰왔습니다.

Patil은 "IDR 서열의 사소한 질병 관련 교란이 게놈에서 이 주요 염색질 리모델링 기능을 변경하는 정도는 놀랍고 우리가 아미노산 구문의 특정 변화에 대한 기초를 탐구하도록 촉발했습니다"라고 말했습니다.

Branwyn은 자신의 연구실에서 무질서한 서열과 응축물 형성에서의 역할을 연구해 왔다고 말했습니다. "본질적으로 무질서한 영역은 인간과 다른 유기체의 방대한 단백질 목록에서 발견되며 생리학과 질병에서 중심 역할을 하며 우리는 이제 막 이해하기 시작했습니다."

"우리의 발견은 종양학의 첫 번째 표적 중 하나인 cBAF 염색질 리모델링 복합체의 메커니즘을 밝힐 뿐만 아니라 지금까지 잘 이해되지 않았던 IDR 단백질 서열의 서열 특이성의 본질적인 특성을 드러냅니다. 이러한 발견은 응축물과 그 구성 요소를 치료하기 위한 중요한 새로운 기초를 제공합니다"라고 Cardocci는 말했습니다.