요약:
폐섬유화증 치료에 원래 쓰였던 약을 복용한 뒤 4주간 복용한 결과 환자가 3년 젊어졌다. 이 약물은 처음부터 AI와 묶여 있었습니다. AI는 먼저 폐섬유증에서 어떤 표적을 표적으로 삼아야 하는지 결정한 다음, 생성 AI가 해당 약물 분자를 설계합니다.
이 이야기는 우리 곁에 멀지 않습니다. 이를 만든 인실리코는 홍콩에 본사를 두고 있으며, 신약 발견과 연구개발을 담당하는 중요한 팀은 오랫동안 상하이 푸동 장장에 본부를 두고 있다. 몇 년 전 AI는 방대한 질병 데이터에서 TNIK이라는 타겟을 선택했다. 이제 이 판단은 실제 약물로 만들어져 임상 후반기에 접어들었습니다.
올해 7월 인실리코는 렌토서팁이 공식적으로 3상 임상시험에 진입했으며 47개 센터에서 약 320명의 폐섬유증 환자를 모집할 계획이라고 발표했습니다.
이 폐의약품이 시장이 끝날 무렵까지 계속 발전하는 가운데, 연구자들은 이전 임상 IIa에서 남은 혈액 샘플에서 예상치 못한 신호를 발견했습니다.
42명의 환자, 6개의 서로 다른 "노화 시계" 세트가 같은 방향을 가리키고 있습니다.
피가 더 젊어 보이네요.
이렇게 AI가 발견한 폐약이 갑자기 '항노화'와 연관이 됐다.
01
몇 년 전 AI가 선택한 목표가 3단계에 도달했습니다
약물이 공식적으로 연구되기 전에 먼저 개입할 가치가 있는 생물학적 표적을 찾아야 합니다. 이는 질병 과정과 밀접하게 관련된 단백질, 수용체 또는 신호 전달 경로일 수 있습니다.
이 개체는 약물의 "표적"입니다.
문제는 인체에는 수천 개의 단백질이 있고, 질병에는 수많은 유전자, 세포, 신호 전달 경로가 관련되어 있다는 점입니다. 과거에는 새로운 목표를 찾는 것은 장기적인 기초 연구, 층별로 증거를 축적한 다음 어느 방향으로 베팅할 가치가 있는지 천천히 결정하는 데 의존했습니다.
속담처럼 먼저 표적을 그린 다음 화살을 쏘십시오. 타깃의 판단에 문제가 있다면 이후의 신약 연구개발도 분명 잘못된 방향으로 흘러갈 것이다.
타깃을 찾는 데에는 AI가 큰 역할을 했다고 할 수 있다.
게놈, 전사체, 단백체, 질병 데이터베이스, 논문 및 생물학적 네트워크를 동시에 읽을 수 있으며, 인간이 하나씩 처리할 수 있는 범위를 훨씬 넘어서는 정보에서 어떤 단백질과 질병에 추가 검증할 가치가 있는 링크가 있는지 찾아낼 수 있습니다.
최근 몇 년간 표적 발굴에 AI의 참여는 AI 의약품의 중요한 방향 중 하나가 되었습니다. 약물 연구개발 분야 최고의 리뷰 저널인 Nature Reviews Drug Discovery는 올해 표적 식별에 AI가 관여하는 것에 대해 논의하는 리뷰를 발표하기도 했으며, AI가 이 연결 고리에서 점점 더 중요한 역할을 하고 있다고 믿고 있습니다. 그러나 목표가 실제로 설정되었는지 여부는 궁극적으로 실험적, 심지어 임상적 검증에 달려 있다는 점도 강조했습니다.
이 분야에서 BenevolentAI와 AstraZeneca는 만성 신장 질환, 폐섬유증 및 기타 방향의 복잡한 질병 데이터로부터 새로운 목표를 선별하기 위해 오랫동안 지식 그래프와 머신러닝을 사용해 왔습니다. Recursion은 또한 REC-4881과 같은 새로운 질병 메커니즘을 찾기 위해 대규모 표현형 데이터와 기계 학습을 사용해 왔습니다. 그 이면에 있는 핵심 발견은 해당 플랫폼이 "MEK1/2를 억제하면 가족성 선종성 용종증을 치료할 수 있다"는 사실을 확인했으며 현재 2단계로 진행되었다는 것입니다.
AI가 사람들이 목표물을 찾도록 돕는 것은 새로운 것이 아닙니다. 진짜 어려움은 연구를 진전시키는 것이다.
알고리즘에 의해 선택된 타겟은 먼저 실험적으로 검증되어야 합니다. 검증이 확립되면 누군가는 실제로 사용할 수 있는 분자를 설계해야 하며 독성학, 동물 실험, 1단계, 2단계를 거쳐 그것이 단지 "이론적으로 합리적"이 아니라는 것을 증명해야 합니다.
AI가 발견한 많은 표적은 중간 어딘가에 갇히게 됩니다.
1단계에서는 주로 안전성을 살펴보고, 2단계에서는 유효성 신호와 용량을 검토합니다. 3단계에서는 수백 또는 심지어 수천 명의 환자를 모집하여 실제 임상 조건에 더 가까운 조건에서 위약 또는 표준 치료와 비교하는 경우가 많습니다. 이 수준에서는 수십 명의 사람들에게 '자연스러워' 보였던 이전 답변을 다시 검증해야 하는 경우가 많습니다. 겉보기에 명백한 치료 효과는 더 큰 샘플에 의해 희석될 수 있으며, 작은 샘플에서는 노출되지 않은 부작용이 처음으로 표면화될 수 있습니다.
이 때문에 임상 3상은 일반적으로 약품이 시장에 출시되기 전 가장 중요하고 비용이 많이 드는 단계 중 하나입니다.
이번 인실리코에서 가장 주목할만한 점은 렌토서팁이 임상 3상에 진입했다는 점이다. 회사 측은 "AI가 새로운 목표를 발견하고 생성 AI가 새로운 분자를 설계하는 것"이 중요한 임상 단계에 진입하는 첫 번째 사례라고 주장한다.
이 경로는 빠르면 2019년경에 추진될 수 있습니다. 당시 인실리콘은 생성 AI가 "분자를 설계할 수 있는지" 여부를 입증하기 위해 여전히 DDR1(디스코이드 도메인 수용체 1)과 같은 알려진 표적을 사용하고 있었습니다. 그해 그들은 AI를 사용해 21일 만에 DDR1 후보 분자를 생성하고 생체 내 및 시험관 내 검증을 완료했지만 능력 입증에 가깝습니다. 질문은 사람이 했고, AI는 이를 해결하는 역할만 담당했다.
Insilicon은 알려진 표적 주변의 분자를 찾는 데 만족하지 않고 AI 표적 발견 플랫폼 PandaOmics를 사용하여 질병 데이터에서 직접 새로운 치료 방향을 찾습니다. 특발성 폐섬유화증이 하나의 시험장이 되었고, AI는 결국 TNIK(TRAF2 및 NCK 상호작용 키나제, 세포 신호 전달에 관여하는 단백질 키나제)를 전면으로 밀어냈습니다.
그러다가 2020년 말 TNIK를 중심으로 설계한 후보 분자들이 공식적으로 전임상 약물 후보로 확인됐다. 이는 수많은 후보 분자들 중에서 선별을 거쳐 전신 동물 실험 및 후속 임상 개발에 들어갈 준비가 되었음을 의미한다.
타겟 발굴 시작부터 이 신약후보물질 생성까지 18개월도 채 걸리지 않았습니다. 다음으로, 이 답변이 신뢰할 수 있는지 여부에 대해 인체가 대답할 차례입니다.
2022년 2월, 나중에 렌토서팁(rentosertib)으로 명명된 이 약물은 1상 임상 시험에 들어갔습니다. 2023년 7월, 중국에서 2a상이 공식적으로 시작되었으며, 특발성 폐섬유증 환자 71명이 12주간 치료를 받았습니다.
올해 7월 이 약은 공식적으로 3상 대규모 임상 검증에 돌입했다.
그러나 이것이 AI와 관련된 3상 단계에 도달한 최초의 약물은 아닙니다.
한 달도 채 되지 않아 모더나(Moderna)와 머크(Merck)는 앞서 종점에 가까워진 사례를 발표했습니다.
양사는 지난 8월 19일 키트루다와 결합한 맞춤형 mRNA 암치료제 장내 자가유전자(V940/mRNA-4157)가 흑색종 3상 임상시험 INTerpath-001에서 긍정적인 결과를 얻었다고 밝혔다. 해당 임상시험에는 수술로 완전히 제거되었으나 여전히 재발 위험이 높은 IIB-IV기 흑색종 환자 1,137명이 모집되었습니다. 그 결과, 무재발 생존율과 원격전이 무전이 생존율의 두 가지 주요 지표에서 병용요법이 키트루다 단독요법보다 우수한 것으로 나타났다. 모더나는 맞춤형 신생항원 치료법이 긍정적인 3상 결과를 얻은 것은 이번이 처음이라고 말했다.
여기서 AI가 수행하는 역할도 매우 구체적입니다. 각 암 환자의 종양에는 수많은 서로 다른 돌연변이가 포함될 수 있습니다. 모더나는 환자의 종양과 혈액의 서열을 분석한 후 일련의 AI 알고리즘을 사용하여 이러한 돌연변이에서 면역체계를 활성화할 가능성이 가장 높은 최대 34개의 "신생항원"을 선별하고 최종적으로 각 개인의 다양한 돌연변이 조합에 따라 mRNA 치료법을 맞춤화할 것입니다.
렌토서팁과 동일한 AI 의약품 루트는 아닙니다. 전자가 직면한 문제는 “환자에게 돌연변이가 너무 많아 백신을 만들기 위해 선택해야 한다”는 점이고, 후자는 “질병 뒤에 있는 단백질과 경로가 너무 많아 신약 표적으로 개발할 가치가 있다”는 것과 더 유사하다.
그러나 두 프로젝트를 합치면 AI 참여를 통해 얻은 답이 컴퓨터와 초기 실험에서 벗어나 실제로 약물의 운명을 결정하는 3단계 임상 시험으로 이동하고 있음을 알 수 있습니다.
02
혈액을 '어려 보이게' 만드는 폐약
렌토서팁이 3단계 테스트를 준비하던 중, 연구자들은 이전 2a단계에서 남겨진 혈액 샘플에서 예상치 못한 신호를 발견했습니다.
6개의 서로 다른 '노화 시계' 세트인 42명의 환자가 마침내 '젊은' 방향으로 움직이고 있다는 신호를 포착했습니다.
가장 일관되게 30mg을 하루 2회 투여한 그룹은 6세트 중 5세트가 4주차에 "어린" 것으로 나타났습니다. 하루 1회 60mg 그룹에서 실제 연령 훈련을 기반으로 한 4세트의 시계는 약 2.7~3.5세의 연령 감소를 예측했습니다.
즉, 앞서 언급한 '4주 동안 먹으면 3년 더 젊어진다'는 것은 완전한 비유가 아닙니다. 적어도 단백질 지표로 판단해 보면 '회춘'은 실제로 가능합니다.
여기서 젊음은 주로 혈액 속 수천 가지 단백질의 전반적인 상태에 달려 있습니다.
연구팀은 2a상 임상시험에서 남은 혈액 샘플을 재분석했습니다. 최종적으로 42명의 환자가 단백질체학 분석에 포함됐고, 이들은 약물 복용 전과 2주차, 4주차, 12주차에 혈액 샘플을 채취했다.
연구원들은 수천 개의 단백질을 한 번에 측정하여 독립적으로 개발된 6개의 '단백질체 노화 시계'에 데이터를 입력했습니다.
소위 노화시계는 나이 예측 모델로 이해될 수 있다. 사람이 나이가 들면서 혈액 내 많은 단백질이 비교적 안정적인 변화를 보입니다.
이는 '얼굴을 보고 나이를 추측하는 것'과 비슷합니다. 연령대가 다른 사람들은 주름, 피부 상태, 얼굴 구조에 규칙적인 변화를 보이는 경우가 많습니다. 모델이 다양한 연령대의 사람들에 대한 충분한 데이터를 확인한 후에는 이러한 특성을 기반으로 사람의 대략적인 나이를 추정할 수 있습니다.
단백체 노화 시계는 얼굴을 보는 대신 혈액 내 수백 또는 수천 개의 단백질 조합을 관찰한다는 점을 제외하면 비슷한 역할을 합니다.
그래서 연구자들이 실제로 묻고 있는 것은 렌토서팁을 복용한 후 이 환자들의 혈액이 단백질 수준에서 젊은 사람과 더 비슷해지거나, 노인과 더 비슷해지게 되는가입니다.
적어도 4주차에는 대답이 매우 일관되게 전자를 가리키고 있었습니다.
이 시점에서 이 문제는 실제로 연구자들이 사후에 생각한 문제가 아니라는 점을 언급해야 합니다.
한편 특발성 폐섬유증 자체는 연령 관련성이 높은 질병인데, 티닉이 초기 인실리코의 표적이 된 이유는 단순히 섬유증과 관련이 있기 때문만은 아니다. 초기 분석에서 TNIK는 여러 고전적인 노화 메커니즘과도 연관되어 있었습니다.
한편, 인실리콘은 오랫동안 노화와 장수에 관한 연구를 진행해왔기 때문에, 연구팀은 임상 2a상에서 원래 폐 치료에 사용했던 약이 '항노화' 문제에 부딪힐지 알아보기 위해 미리 연속 혈액 샘플을 남겨두었습니다.
흥미롭게도 이번에 발견한 '청춘' 시그널과 폐 기능 개선이 완전히 겹치지는 않는다.
이전 IIa상에서 가장 눈에 띄는 폐 기능 개선은 60mg을 1일 1회 투여한 그룹에서 나타났습니다. 그러나 노화 시계의 가장 안정적인 변화는 하루에 두 번 30mg을 투여한 그룹이었습니다. 그런 다음 연구자들은 FVC 또는 강제 폐활량의 변화를 예상 생물학적 연령의 변화와 비교한 결과 둘 사이에 강한 상관관계가 없음을 발견했습니다.
이것은 혈액이 더 젊어 보인다는 뜻이지만, 적어도 단순히 '폐질환이 좋아졌다'고만 설명할 수는 없습니다.
또한 연구팀은 이들 환자의 단백질 변화를 영국 바이오뱅크(British Biobank)에 있는 50,000명 이상의 노인의 자연적인 노화 궤적과 비교했습니다. 1일 2회 30mg 그룹에서 단백질 변화 중 일부는 실제로 정상적인 노화와 반대였습니다.
원래 폐섬유증 치료에 사용된 약물에는 완전히 다른 가설이 있습니다.
폐에만 변화가 있을까요?
03
"3살 어려", 실제와는 거리가 멀다
안티에이징은 어디까지 가능한가요?
앞서 언급했듯이 인실리콘은 오랫동안 노화와 장수에 관한 연구를 진행해 왔습니다.
이것은 이 분야의 전형적인 '장수주의자'인 창립자 Alex Zhavoronkov와 떼려야 뗄 수 없는 관계입니다. Zhavoronkov는 24세쯤에 IT 업계를 떠나 노화 연구에 전념했습니다. 그 이유는 매우 간단합니다. 인간이 언젠가 우주 속으로 더 멀리 가고 싶다면 먼저 우리 자신이 더 오래 살아야 하기 때문입니다.
그는 20년 넘게 이 길을 걸어왔습니다.
최근 성명에서 그는 인간이 이미 우주에 들어갈 수 있고, 기계와 소통하고, 가상 세계를 만들 수 있지만, 여전히 몇 년을 더 살기가 매우 어렵다는 점을 거듭 강조했습니다.
이 "3년 더 젊어진" 결과에 직면한 Zhavoronkov는 상당히 절제된 것처럼 보였습니다.
자보론코프는 월스트리트저널과의 인터뷰에서 “AI가 곧 인간 수명을 두 배로 늘릴 것”이라는 발언에 직접 찬물을 끼얹었다. 그는 아직까지 엄격한 인간 임상 시험을 거쳐 인간의 생명을 연장시키는 것으로 입증된 약물은 없다고 믿습니다.
그러나 목표를 '수명 2배 연장'에서 '생물학적 나이 일부 반전'으로 낮춘다면 향후 10년 안에 완전히 불가능하지는 않을 것이라고 말했다.
그리고 이 문서에서 실제로 대답해야 할 질문은 다음과 같습니다.
6개의 노화 시계 세트가 함께 돌아가는 것은 무엇을 의미합니까?
첫째, 표본이 작습니다. 이 단백질체학 분석에서는 폐섬유증 환자가 42명에 불과했습니다. 4개의 그룹으로 나눈 뒤 각 그룹에는 9~11명 정도밖에 없었다. 6개 세트의 시계는 동일한 방향을 가지고 있지만 여전히 동일한 환자 배치와 동일한 단백질 데이터 세트를 분석합니다.
유사한 답을 내는 6개의 모델이 가장 보기 좋은 결과를 선택하는 것보다 확실히 더 설득력이 있지만, 6개의 독립적인 실험이 결과를 재현했다는 의미는 아닙니다.
더 중요한 문제는 폐섬유증 자체가 염증, 신진대사, 조직 복구와 관련된 수많은 단백질을 변화시킨다는 것입니다.
연구자들이 보는 '청춘'은 과연 그 약이 노화의 핵심을 건드리는 것인가, 아니면 단지 질병이 호전된 후에 혈액이 자연스럽게 건강한 젊은 상태에 가까워지는 것인가? 이 질문은 논문 심사 과정에서 가장 많이 묻는 질문 중 하나이기도 합니다.
저자들은 "더 젊은" 신호와 개선된 폐 기능이 완전히 동기화되지 않는다는 몇 가지 증거를 제시했지만, 이것이 또 다른 보다 일반적인 설명을 배제하기에는 충분하지 않습니다. 결국 FVC는 폐 기능의 일부만을 반영할 수 있습니다. 폐섬유증은 염증, 신진대사, 조직 복구 등 수많은 시스템에도 영향을 미치며, 이러한 변화는 혈액 단백질에도 반영됩니다.
논문은 기존 데이터로는 '항노화 효과'와 '질병 개선에 따른 관련 변화'를 제대로 분리할 수 없다는 점을 최종적으로 인정했다.
덜 아름답지만 매우 중요한 세부 사항도 있습니다. 가장 분명한 '어린' 신호는 4주차에 집중되지만, 약을 계속 복용해도 완전히 낮아지지는 않습니다.
12주차가 되면 노화 시계의 효과 중 일부가 감소합니다. 동료 검토 중에 검토자들은 또한 다음과 같이 구체적으로 질문했습니다. 약물이 실제로 노화 과정을 계속 변화시키고 있다면 왜 가장 아름다운 결과가 중간 시점에 나타나는가?
그래서 이 연구는 이제 '항노화 효과가 입증된' 것과는 거리가 먼 탐색적 항노화 신호라고 부르는 것이 더 적절합니다.
뉴욕타임스와 인터뷰한 하버드 노화 전문가 바딤 글라디셰프(Vadim Gladyshev)도 비슷한 척도를 사용했다. 그는 이것이 "생물학적 연령 감소를 예측"하는 매우 명확한 신호라고 믿지만 표본이 적고 노화 시계 자체에는 여전히 한계가 있으며 이 약물은 아직 건강한 사람에게 이러한 효과를 검증하지 못했다고 강조합니다.
AI는 확실히 아직 생명의 비약을 찾지 못했습니다.
하지만 아직 상상의 여지가 많이 남아있습니다. rentosertib의 가장 흥미로운 점은 숫자를 일시적으로 3년 전으로 이동시키는 것이 아니라 원래는 멀리 떨어져 있던 여러 가지 항목을 하나로 묶는 것입니다.
AI는 먼저 복잡한 생물학적 데이터로부터 표적을 제안하고, 생성 AI는 이 표적 주위의 분자를 설계합니다. 약물이 인체에 들어간 후 연구자들은 차례로 질문하기 시작합니다. 특정 질병을 치료하는 것 외에도 근본적인 노화 과정도 변화시킬 것인가?
과거 인간을 대상으로 선별하고 검증하기가 극도로 어려웠던 일부 생물학적 추측을 AI가 보다 빠르게 실제 약물 실험으로 바꾸고 있다고 믿을 수 있습니다.
이 실험에 마침내 인간의 시계를 되돌릴 수 있는 약이 실제로 있는지 여부에 대해 말하자면, 적어도 현재로서는 이 질문이 더 이상 그렇게 설득력이 없는 것은 아닙니다.
렌토서팁의 다음 단계는 실제로 매우 간단합니다. 먼저 몇 년 전 3단계에서 AI가 선택한 목표가 실제로 더 많은 폐섬유증 환자를 개선할 수 있는지 살펴보세요.
일단 이쯤 하고 '3살 연하' 뒤에 숨은 게 무엇인지 이야기하면 무게감이 더 커진다.
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