요약:
노스웨스턴 대학교와 캘리포니아 대학교 산타바바라 캠퍼스의 연구자들은 타우 단백질이 병리학적 섬유를 형성할 때 먼저 물 분자에 의해 안정화된 특정 영역을 통해 서로 결합한 다음 점차적으로 구조적 일치를 완료한다는 사실을 발견했습니다. Proceedings of the National Academy of Sciences에 발표된 이 연구는 알츠하이머병과 같은 타우병증의 비정상적인 단백질이 정상적인 타우 단백질을 "모집"하는 방법을 이해하기 위한 새로운 기계적 단서를 제공하고 잠재적인 개입 대상을 지적합니다.
타우 단백질은 일반적으로 신경 세포의 내부 구조를 유지하는 데 관여합니다. 그러나 알츠하이머병 및 전두측두엽 치매와 같은 타우병증에서는 타우가 비정상적으로 접혀 섬유질과 신경원섬유 엉킴으로 응집될 수 있습니다. 기존의 병리학적 섬유는 새로운 타우 분자를 유인하여 유사한 비정상적인 형태를 취하도록 유도하여 응집이 계속 확장되도록 하는 "씨앗" 역할을 할 수도 있습니다. 연구팀은 고정된 구조가 부족한 이러한 타우 분자가 어떻게 섬유 끝 부분에 정밀하게 정렬되어 원래 구조를 따라 성장할 수 있는지 설명하려고 노력했습니다.
연구원들은 핵자기공명을 이용해 타우 조각이 기존 섬유와 실시간으로 만날 때의 변화를 추적했고, 분자 역학 시뮬레이션을 결합해 섬유 표면의 물 분자를 분석했습니다. 실험은 19개의 아미노산으로 구성되고 위치 295~313을 포함하며 질병 관련 P301L 돌연변이를 운반하는 조작된 타우 단편에 중점을 두었습니다. 결과는 위치 300 근처의 소수성 영역이 우선적인 접촉 지점이라는 것을 보여주었습니다. 즉, 타우 분자가 먼저 여기에 "정지"된 다음 나머지 타우 분자가 점차적으로 접혀 기존 섬유에 내장되었습니다. 연구원들은 이 과정을 "도킹-잠금"이라고 설명했습니다.
이 핫스팟 주변의 물 분자는 역동적이고 규칙적인 수화층을 형성하여 물과 쉽게 호환되지 않는 소수성 영역을 둘러쌉니다. 연구팀은 또 다른 타우 분자가 접근하면 국소 물 분자가 추방되어 두 결합 영역이 접촉하고 정렬되어 섬유가 늘어나게 된다고 믿습니다. 즉, 물은 단순히 배경 환경이 아니라 병리학적 단백질 응집의 초기 결합 단계에 관여할 수 있습니다.
이 위치가 중요한지 여부를 테스트하기 위해 연구자들은 타우 단편의 여러 부분에 부위별 라벨링을 수행했습니다. 핫스팟을 차단한 후 템플릿으로 인한 응집이 크게 중단되고 형성된 섬유가 더 짧아졌습니다. 핫스팟에서 멀리 떨어진 다른 위치에서 비슷한 처리를 하면 효과가 훨씬 적었습니다. 연구 결과는 이 결합 영역을 표적으로 하는 분자를 설계하면 비정상적인 타우 섬유의 확장을 늦추거나 향후 진단 도구 개발에 도움이 될 수 있음을 시사합니다.
그러나 이 작업은 현재 기초 연구이며 이 사이트를 차단하는 것이 알츠하이머병을 예방하거나 치료할 수 있다는 것을 증명하지는 않습니다. 실험에서는 주로 시험관 내에서 준비된 돌연변이와 섬유질을 가진 짧은 타우 조각을 사용했는데, 이는 환자, 동물 모델 또는 임상 치료에서 검증되지 않았습니다. 이 핫스팟이 다른 타우 형태와 다른 타우 단백질 질병에서 항상 동일한지 여부는 아직 확인되지 않았습니다. 연구팀은 이 메커니즘이 보다 완전한 타우 단백질에 적용될 수 있는지 여부를 테스트하고, 이 과정이 뇌에 안전하게 개입될 수 있는지 여부를 탐구할 필요가 있다고 밝혔다.
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