연구진은 병원체를 삼키는 면역 세포인 대식세포에 흥분성 형태의 단백질 Rac2를 추가하면 대식세포가 T 세포를 삼키게 된다는 사실을 발견했습니다. 새로운 기술은 새로운 암 치료법의 효과를 향상시킬 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다.

Rac 단백질은 오랜 역사를 가지고 있습니다. 이 단백질은 진화 과정에서 잘 보존되어 있으며 초기 유핵 세포에 존재하는 것으로 생각됩니다. 나이에도 불구하고 과학자들은 계속해서 미스터리를 풀고 있습니다. 새로운 연구에서 캘리포니아대학교 산타바바라 캠퍼스(UCSB)의 연구원들은 Rac 단백질이 어떻게 작용하고 잠재적으로 암 치료를 개선할 수 있는지에 대해 더 많은 것을 발견했습니다.

인간 게놈은 세 가지 Rac 단백질을 암호화합니다. Rac1은 광범위하게 발현되고, Rac2는 혈액 성분을 생성하는 세포(조혈 세포)에서 주로 발현되며, Rac3은 뇌 조직에서 주로 발현됩니다. 1996년 초에 초파리를 연구하는 연구자들은 이러한 단백질이 세포 이동에 중요한 역할을 하며, 초파리 알실의 소수 세포에서만 발현되는 과잉 활성 형태의 Rac1이 전체 조직을 파괴한다는 사실을 발견했습니다.

이번 연구의 제1저자인 Abhinava Mishra는 “단지 6~8개의 세포에서 이 활성 Rac를 발현시키면 약 900개의 세포로 구성된 전체 조직이 죽었습니다.”라고 말했습니다.

이는 1990년대 연구자들의 연구 결과이다. 식세포작용이 이러한 조직 파괴의 원인일 수 있다는 연구 결과가 나온 것은 불과 몇 년 전이었습니다.

2019년 Blood 저널에 발표된 연구에 따르면 재발성 감염과 면역체계에 중요한 특수 백혈구인 T 세포의 심각한 결핍을 앓고 있는 관련 없는 사람 3명이 모두 Rac2를 과도하게 활성화하는 동일한 돌연변이를 가지고 있다고 보고했습니다. 이 연구에서는 또한 많은 환자들이 호중구(침입하는 미생물을 포획하고 섭취하는 세포)가 커진 것을 관찰했는데, 이는 그들이 다량의 세포 물질을 섭취하고 있음을 시사합니다.

1996년 연구에 참여했으며 본 연구의 교신저자인 데니스 몬텔(Denise Montell)은 연구를 읽은 후 T세포의 소멸이 초파리 연구에서처럼 Rac2 활성 선천면역세포에 의한 T세포의 식균 작용에 의한 것인지 궁금해졌다. 그래서 Monteil과 다른 연구자들은 호중구의 탐욕스러운 대응체인 대식세포로 눈을 돌렸습니다. 연구자들은 T 세포와 함께 과다활성 Rac2가 있거나 없는 인간 대식세포를 배양한 결과 과다활성 Rac가 있는 대식세포가 더 많은 세포를 삼키는 것을 발견하여 그들의 가설을 확증했습니다.

그런 다음 연구진은 2019년 연구에서 환자와 동일한 Rac2 증폭 돌연변이가 있는 쥐의 골수 샘플을 사용하여 골수 줄기 세포를 대식세포로 배양했습니다. 연구진은 비슷한 실험을 했지만 이번에는 Rac2 돌연변이가 있는 세포와 Rac2 돌연변이가 없는 세포에 대식세포와 T세포를 혼합했다. 그들은 활성 Rac를 가진 대식세포가 훨씬 더 많은 T 세포를 고갈시켰을 뿐만 아니라, 활성 Rac2를 가진 T 세포도 돌연변이 여부에 관계없이 고갈될 가능성이 더 높다는 것을 발견했습니다.

다음으로 그들은 정상 쥐와 돌연변이 쥐의 골수에서 활성 Rac2가 있는 대식세포를 배양했습니다. 각 쥐 ​​그룹의 대식세포는 또 다른 유형의 면역 세포인 B 세포를 표적으로 삼도록 설계된 가성 수용체 또는 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현했습니다. 그들은 가성수용체를 가진 대식세포가 많은 B 세포를 먹지 않는다는 것을 발견했습니다. 그러나 과잉 활성 Rac와 CAR을 모두 가진 대식세포는 CAR만 가진 대식세포 그룹보다 두 배나 많은 B 세포를 먹었습니다. 활성화된 Rac2는 또한 여러 암세포를 먹고 죽이는 소위 "슈퍼 포식자"(탐욕스러운 대식세포)의 수를 증가시키는 것으로 보입니다.

"활성 Rac를 추가했지만 올바른 수용체가 없으면 아무 것도 할 수 없습니다"라고 Montel은 말했습니다.

CAR-T는 현재 암 치료에 사용되는 암 면역치료제의 일종이다. 환자 자신의 T세포를 이용해 변형한 후 CAR을 첨가해 세포가 특정 암세포 항원에 부착하도록 도와 암세포를 공격하도록 돕는다. 이 치료법은 백혈병 및 림프종과 같은 일부 암에 대해 매우 효과적이지만 일부 고형 종양 암은 이 치료법에 반응하지 않습니다. T세포가 아닌 대식세포에 의존하는 새로운 형태의 CAR-T 치료제인 CAR-M은 최근 임상시험에 사용돼 현재까지 안전한 것으로 평가되고 있다. 그러나 CAR-M의 한 가지 제한 사항은 CAR 대식세포가 식세포보다는 세포를 "갉아먹는" 경향이 있다는 것입니다. 따라서 전체 표적 세포의 식균 작용을 향상시키는 것이 중요한 목표입니다.

연구자들은 CAR-M 치료의 효과를 높이기 위해 Rac 강화 CAR 대식세포(제공된 특허에서 "RaceCAR-M"이라고 함)를 사용하는 데 관심이 있습니다.

그들은 또한 실험실에서 효과가 입증된 새로운 기술이 새로운 인간 면역 세포 컬렉션과 동물 암 모델에 적용될 수 있는지 조사하는 연구를 계속할 계획입니다. 그들은 또한 Rac2가 분자 수준에서 어떻게 작동하는지 탐구하고 있습니다.

"우리는 초파리에서 이 25년 된 수수께끼를 발견하고 그것을 해결했습니다"라고 Montel은 말했습니다. "그것은 우리가 인간 면역 결핍의 수수께끼를 푸는 데 도움이 되었습니다. 그런 다음 우리는 그 지식을 사용하여 잠재적인 암 면역 요법을 향상시켰습니다. 그것은 단지 하나의 수수께끼였고 행운이 각각에 대한 답으로 밝혀졌습니다."

이번 연구는 미국국립과학원회보(PNAS)에 게재됐다.