실험실에서 자란 미니 뇌와 생쥐에 대한 실험을 통해 연구자들은 SARS-CoV-19 감염이 "좀비" 세포의 축적을 유발하여 Long-COVID-19와 관련된 조기 뇌 노화(일부는 "뇌 안개"라고도 함)를 유발한다는 사실을 발견했습니다. 연구자들은 또한 바이러스와 관련된 조기 노화를 되돌릴 수 있는 약물을 발견했습니다.
SARS-CoV-2는 주로 호흡기 바이러스 병원체이지만 급성기 이후 다양한 신경학적 합병증을 일으킬 수도 있습니다. 종종 인지 장애 또는 뇌 혼미와 관련된 장기 코로나는 주목할만한 합병증이며, 코로나19 환자가 뇌 구조에 상당한 변화를 경험한다는 상당한 증거가 있습니다.
연구에서는 신경퇴행성 질환과 노화에 따른 인지 저하에서 노화 또는 "좀비" 세포(분열이 멈춘 세포)의 역할을 뒷받침하지만, 코로나19와 관련된 뇌 노화에 대한 기여는 불분명합니다. 이로 인해 퀸즈랜드 대학교(UQ) 산하 호주 생명공학 나노기술 연구소(AIBN)의 연구원들은 다양한 SARS-CoV-2 변종들이 뇌 조직에 미치는 영향을 연구하고 이 과정을 역전시킬 수 있는 약물을 찾게 되었습니다.
이번 연구의 제1저자이자 교신저자인 훌리오 아구아도(Julio Aguado)는 "우리는 코로나19가 나이가 들수록 뇌에 자연적으로 축적되는 '좀비' 또는 노화 세포의 출현을 가속화한다는 것을 발견했다"고 말했다. "노화 세포는 조직 염증과 퇴행을 유발하여 환자에게 뇌 안개 및 기억 상실과 같은 인지 장애를 일으키는 것으로 알려져 있습니다."
연구진은 SARS-CoV-2로 인한 뇌 노화가 급성기 바이러스의 신경염증 효과와 관련이 있다는 가설을 세웠습니다. 가설을 테스트하기 위해 연구진은 중증 코로나19 또는 비감염성, 비신경학적 원인으로 사망한 환자의 뇌를 분석했습니다. 그들은 대조군에 비해 코로나19 환자의 뇌에서 p16 단백질 양성 세포의 수가 7배 이상 증가한 것을 발견했습니다. 세포 노화는 종종 p16의 발현을 특징으로 하며, 연구 결과에 따르면 SARS-CoV-2는 세포 노화를 촉발하여 인지 저하를 일으키고 Long-COVID와 관련된 신경퇴행 과정을 가속화할 가능성이 있습니다.
그런 다음 연구자들은 배아줄기세포를 사용하여 뇌 오르가노이드(실험실 소형 뇌 모델)를 생성하고 이 오르가노이드를 8개월 동안 생리학적 노화에 적용한 후 노화 세포를 제거하는 약물인 세놀리틱스의 효능을 테스트했습니다.
Aguado는 "우리는 뇌 기관 조직을 사용하여 다양한 치료 약물을 선별하고 노화 세포를 제거할 수 있는 약물을 찾았습니다."라고 말했습니다.
그들은 노화 세포를 선택적으로 제거하는 네 가지 약물인 나비토클락스(Navitoclax), ABT-737, 피세틴(fisetin) 및 다사티닙과 퀘르세틴(D+Q)의 조합을 발견했습니다. Navitoclax와 ABT-737은 Bcl-2 단백질을 억제하여 노화 세포에서 세포 사멸 또는 프로그램된 세포 사멸을 유도합니다. 피세틴과 D+Q는 혈액뇌관문을 통과하여 뇌의 노화세포를 제거할 수 있습니다. 노화 기관 조직을 Navitoclax, ABT-737 또는 D+Q의 두 가지 용량(격주)에 노출시킨 후 대량 RNA 서열 분석을 실시했습니다.
Navitoclax 및 ABT-737과 비교하여 D+Q는 더 넓은 작용 범위를 가지며 세포 노화에 고유한 여러 염증 유발 경로를 완화할 수 있습니다. 세놀리틱 제제로 작용하는 것 외에도 D+Q는 9개월 된 장기 조직의 유전자 발현 연령을 8개월 된 장기 조직과 비슷한 수준으로 회복시켰습니다. D+Q 치료에 의해 유발된 유전자 발현 변화는 칼로리 제한과 같은 생명 연장 중재의 특성과 양의 상관관계가 있어 이 약물이 세포 노화를 목표로 하는 데 건강 증진 역할을 한다는 것을 시사합니다. 간단히 말해서, 이 치료법은 기관의 뇌 조직을 젊어지게 합니다.
연구진은 정상적인 뇌 노화 외에도 뇌 기관 조직을 SARS-CoV-2 변종으로 감염시켰고, 이것이 세포 노화, 특히 Delta 변종을 크게 증가시키는 것을 발견했습니다. SARS-CoV-2 바이러스 RNA의 발현은 감염된 유기체를 세놀리틱스로 치료한 후 크게 감소했습니다.
그런 다음 연구원들은 SARS-CoV-2 Delta 변종에 감염된 쥐를 대상으로 실험을 수행했습니다. 피세틴 또는 D+Q 처리 후 대조군에 비해 생쥐의 생존율이 크게 향상되었으며 평균 수명도 60% 연장되었습니다. 모든 노화 중재는 특히 D+Q 치료 그룹에서 p16 및 전염증성 사이토카인 감소를 포함하여 코로나 관련 질병 특징을 크게 감소시켰습니다. 연구진은 오가노이드 실험과 마찬가지로 치료받지 않은 쥐에 비해 세놀리틱 제제를 투여한 쥐에서 바이러스 유전자 발현이 크게 감소했으며, 감염된 쥐는 감염되지 않은 뇌와 비슷한 수준으로 세놀리틱 유전자 발현이 감소한 것으로 나타났다.
"메커니즘을 완전히 이해하려면 더 많은 연구가 필요하지만 이번 연구는 바이러스 감염, 노화 및 신경 건강 사이의 복잡한 관계를 이해하는 데 중요한 단계입니다."라고 Aguado는 말했습니다. 이어 “장기적으로 이들 약물은 코로나19 등 바이러스 감염으로 인한 지속성 급성 감염후증후군 치료에 널리 사용될 것으로 기대된다”고 말했다.
연구자들은 뇌 조직을 사용하면 인간 대상에서 수행하기 실질적으로 어려운 윤리적 연구를 수행할 수 있으며 동일한 접근 방식을 사용하여 노화와 관련된 다른 신경퇴행성 질환을 연구할 수 있다고 말합니다.
이번 연구의 공동저자 중 한 명인 Ernst Wolvetang은 "우리의 연구는 인간 뇌 모델이 어떻게 치료제의 전임상 스크리닝 속도를 높이는 동시에 동물 없는 테스트로 나아가고 전 세계적으로 영향을 미칠 수 있는지 보여주는 좋은 예입니다. 동일한 약물 스크리닝 방법은 알츠하이머병뿐만 아니라 노화가 원인이 되는 다양한 신경퇴행성 질환에 대한 연구에도 도움이 될 수 있습니다."라고 말했습니다.
이 연구는 NatureAging 저널에 게재되었습니다.