새로운 연구는 인간 암의 절반에서 발견된 돌연변이 단백질이 어떻게 종양 성장을 촉진하는지에 대한 논쟁을 해결한 최초의 연구입니다. 이번 발견은 암 치료 방식을 재고하는 데 도움이 될 뿐만 아니라 새롭고 향상된 치료법으로 이어질 수도 있습니다. 일반적으로 TP53 유전자는 복구에 중요한 역할을 하는 p53 단백질을 만드는 지침을 제공하며, 복구가 불가능할 경우 손상된 세포 DNA를 파괴합니다. 이는 세포 분열을 조절하고 세포가 너무 빨리 또는 통제 불능하게 증식하는 것을 방지하는 종양 억제 물질입니다.

p53 돌연변이는 인간 암의 절반에 존재하며 환경적 요인(자외선 노출 등)이나 유전적 요인에 의해 유발될 수 있습니다. 그러나 돌연변이로 인해 p53 기능이 상실되거나 획득되는지에 대해서는 의견이 다릅니다. 기능 상실은 단백질이 세포의 반응을 조절하여 종양 발생 및 성장을 방지할 수 없음을 의미하는 반면, 기능 상실은 암세포의 생존 및 증식을 돕는 초강력 단백질을 생성합니다.

새로운 연구에서 호주 월터 엘리자 홀 연구소(WEHI)의 연구자들은 이탈리아 트렌토 대학교와 협력하여 이 논쟁을 해결하여 돌연변이 p53 단백질의 어떤 특징이 암 성장을 촉진하는 데 중요한지 처음으로 발견했습니다.

이번 연구의 공동 교신저자인 젬마 켈리(Gemma Kelly)는 "인간의 모든 암을 살펴보면 p53 돌연변이는 암의 약 50%에 존재합니다. 췌장암, 폐암, 유방암과 같은 특정 암은 종종 이러한 단백질에 결함이 있습니다. 우리의 발견은 이러한 돌연변이에 대한 우리의 이해를 바꾸고 새로운 암 치료법을 개발할 때 이를 표적으로 삼는 방법을 재고하는 데 도움이 됩니다."라고 말했습니다.

연구진은 CRISPR/Cas9 기술을 사용하여 인간 암 세포주에서 기능 획득 활성을 생성하는 것으로 보고된 12개의 서로 다른 돌연변이 TP53 유전자를 유전적으로 비활성화했습니다. 그들은 돌연변이 p53을 제거하는 것이 시험관 내에서 테스트된 암 세포주의 생존이나 증식에 영향을 미치지 않는다는 것을 발견했습니다. 또한 미토콘드리아 함량이나 활동, 세포 내 활성산소종(ROS) 수준에는 영향을 미치지 않았습니다. 증가된 세포 대사와 증가된 세포내 ROS 수준은 암의 특징입니다.

변이된 p53의 기능증가 효과는 암세포가 영양부족 등 스트레스에 적응하거나 항암제에 대한 내성을 갖도록 돕는 것으로 보고됐다. 연구자들은 TP53이 결핍된 세포의 영양분을 고갈시키고 다양한 화학요법 약물에 노출시켰을 때 암세포가 적응하는 데 돌연변이 p53의 지속적인 발현이 필요하지 않다는 것을 관찰했습니다.

면역결핍 마우스는 인간 종양 성장을 연구하기 위한 최적의 표준 모델로 간주됩니다. 인간과 쥐의 암 세포주와 환자의 결장암 유래 장기 조직을 면역 결핍 쥐에 이종 이식한 후, 그들은 돌연변이된 p53을 제거해도 종양의 성장이나 전이에 영향을 미치지 않는다는 것을 발견했습니다. 또한 전임상 모델에서는 p53 단백질의 돌연변이로 인해 손실된 정상적인 기능을 회복하면 암 성장이 감소했습니다.

“우리의 연구는 실제로 암 성장에 영향을 미치는 기능 상실이라는 최초의 증거를 제공합니다.”라고 Kelly는 말했습니다. "우리는 기능의 획득이 암 성장에 기여한다는 증거를 찾지 못했습니다."

연구진은 연구 범위를 확장하기 위해 암 관련 유전자를 식별하기 위해 진행 중인 프로젝트인 암 의존성 지도(DepMap)에서 데이터를 마이닝하고 돌연변이 TP53을 삭제하는 것이 391가지 유형의 인간 암 세포주의 성장과 생존에 미치는 영향을 조사했습니다. 결과는 "명백하게" 돌연변이 TP53을 삭제해도 암 세포주의 성장에 영향을 미치지 않는다는 것을 보여주었습니다.

이번 연구의 제1저자인 Wang Zilu는 "이러한 도구를 사용하면 157개의 서로 다른 p53 돌연변이를 평가할 수 있습니다. 내가 연구한 돌연변이는 기본적으로 p53 결함이 있는 인간 암의 최소 90%를 차지하며 이는 새로운 항암 전략 개발에 중요한 통찰력을 제공할 것입니다."라고 말했습니다.

연구자들은 이번 발견으로 효과가 없는 약물 개발에 수억 달러가 낭비되는 것을 막을 수 있다고 말했습니다.

이번 연구의 또 다른 교신 저자인 안드레아스 스트라서(Andreas Strasser)는 "기능 획득 특성을 목표로 하는 최초의 치료법을 찾기 위한 연구가 현재 진행 중입니다. 우리의 결과는 이 치료법이 더 이상 가치가 없으며 초점이 돌연변이 단백질의 손실된 기능과 정상적인 종양 억제 능력을 회복하는 데로 옮겨져야 한다는 것을 나타냅니다."라고 말했습니다.

이 연구는 Cancer Discovery 저널에 게재되었습니다.