연구자들은 뇌 세포에서 크게 간과되었던 원형 RNA와 그것이 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 질병에서 수행하는 핵심 역할에 대한 새로운 통찰력을 얻었습니다. 이러한 질병의 분자 메커니즘에 대한 귀중한 정보를 제공하는 것 외에도, 그들의 발견은 진단 테스트 및 치료법 개발의 문을 열어줍니다.


선형 RNA와 달리 원형 RNA(circRNA)는 자유단이 없는 폐쇄 루프 구조를 가지고 있습니다. 과학자들은 원형 리보핵산(circRNA)이 거의 영향을 미치지 않는다고 오랫동안 일축해 왔으며, 최근에야 특히 뇌 건강에 미치는 역할에 대해 심층적으로 연구했습니다.

새로운 연구에서 보스턴에 있는 브리검 여성병원(Brigham and Women's Hospital)의 연구원들은 이러한 신비한 circRNA를 식별하고 분류했으며 이것이 뇌 세포 특성 및 신경퇴행성 질환인 알츠하이머병 및 파킨슨병과 연관되어 있음을 발견했습니다.

이번 연구의 교신 저자인 Clemens Scherzer는 "원형 RNA는 오랫동안 쓰레기로 여겨져 왔지만 우리는 이것이 인간 뇌 세포와 시냅스의 프로그래밍에 중요한 역할을 한다고 믿습니다. 우리는 이러한 원형 RNA가 파킨슨병 및 알츠하이머병과 관련된 뇌 세포를 포함하여 뇌 세포에서 대량으로 생성된다는 것을 발견했습니다."라고 말했습니다.

연구자들은 사후 인간 뇌 190개에서 (비교를 위해) 신경세포와 비신경세포를 수집하고 총 RNA 서열 분석을 사용하여 세포의 원형 RNA에 있는 유전 코드를 매핑했습니다.

그들은 시냅스 circRNA의 61%가 뇌 질환과 연관되어 있음을 발견했습니다. 특히 그들은 도파민 뉴런과 피라미드 뉴런의 세포 특성에 따라 맞춤화되고 시냅스 경로가 풍부한 4834개의 circRNA를 관찰했습니다. 중뇌의 도파민 뉴런은 움직임, 감정, 동기를 제어하는 ​​반면, 측두엽 피질의 피라미드 뉴런은 기억과 언어에서 중요한 역할을 합니다.

이번 연구의 제1저자인 Dong Xianjun은 “놀랍게도 뉴런의 정체성을 결정하는 것은 이러한 유전자 위치에 의해 생성된 선형 RNA가 아니라 원형 RNA입니다.”라고 말했습니다. "원형 RNA 다양성은 동일한 유전자의 해당 선형 RNA로는 설명할 수 없는 정밀하게 조정된 세포 유형별 정보를 제공합니다."

도파민과 피라미드 신경세포의 퇴화가 신경질환의 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 연구진은 더 깊이 조사한 결과 파킨슨병의 29%와 알츠하이머병 관련 유전자의 12%가 circRNA를 생성한다는 사실을 발견했습니다. 그들은 도파민 뉴런에서 파킨슨병 유전자 DNAJC6에 의해 생성된 특별한 circRNA의 발현이 증상이 나타나기 전에 감소한다는 것을 발견했습니다.

전 세계적으로 그들은 다양한 질병 상태와 관련된 유전자가 circRNA를 생성한다는 것을 발견했습니다. 중독 관련 유전자는 우선적으로 도파민 뉴런에서 circRNA를 생성하고, 자폐증 관련 유전자는 피라미드 뉴런에서 circRNA를 생성하며, 암은 비뉴런 세포에서 circRNA를 생성합니다.

그들의 발견은 circRNA의 잠재적인 사용을 강조합니다. Scherzer는 “자연적으로 발생하는 circRNA는 질병의 초기 전구 단계와 관련된 특정 뇌 세포에 대한 바이오마커 역할을 할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다.”라고 말했습니다. "원형 RNA는 쉽게 분해되지 않으므로 강력한 보고 도구이자 치료법이 됩니다. 합성으로 재작성되어 미래의 디지털 RNA 의약품으로 사용될 수 있습니다."

현재 연구에서는 이 복잡한 RNA 기계가 어떻게 신경 및 시냅스 정체성을 지정하는지 완전히 이해하지 못하고 있습니다. circRNA가 어떻게 기능하는지와 이들의 행동을 지배하는 유전적 조절인자에 대한 추가 연구가 필요합니다.

그러나 이 연구는 현재까지 인간 뇌 세포에서 순환하는 RNA에 대한 가장 포괄적인 분석을 제공합니다.

Dong 박사는 “원형 RNA의 발견은 신경퇴행성 질환의 기초가 되는 분자 메커니즘에 대한 우리의 이해를 변화시켰습니다.”라고 말했습니다. "원형 RNA는 선형 RNA보다 내구성이 뛰어나며 RNA 치료제 및 RNA 바이오마커로서의 잠재력을 가지고 있습니다."

이번 연구는 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 저널에 게재됐다.